Kwas bisfosfonowy Pozajelitowe małe objętości Kwas zoledronowy do wstrzykiwań

Kwas bisfosfonowy Pozajelitowe małe objętości Kwas zoledronowy do wstrzykiwań

Produkt: Zoledronic Acid Injection

Specyfikacja: 4 mg / 5 ml

Standard: BP, USP

Opakowanie: 10 fiolek / pudełko

Opis:

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. Iniekcja kwasu zoledronowego zawiera kwas zoledronowy, kwas bisfosfonowy, który jest inhibitorem resorpcji kości osteoklastycznej. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. Wstrzyknięcie kwasu zoledronowego 4 mg na 5 ml jest dostępne jako sterylny płynny roztwór koncentratu do infuzji dożylnej. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. Każda fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4,264 mg monohydratu kwasu zoledronowego, co odpowiada 4 mg kwasu zoledronowego w postaci bezwodnej, 220 mg mannitolu, USP, wody do wstrzykiwań i 24 mg cytrynianu sodu, USP.

Wskazania i zastosowanie:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. Wstrzyknięcie kwasu zoledronowego jest wskazane w leczeniu choroby Pageta kości u mężczyzn i kobiet. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. Leczenie jest wskazane u pacjentów z chorobą Pageta kości z podwyższeniem poziomu fosfatazy zasadowej w surowicy dwa razy lub więcej niż górna granica normalnego zakresu referencyjnego specyficznego dla wieku, u pacjentów z objawami lub zagrożonych powikłaniami choroba.

Farmakologia kliniczna:

1. Mechanizm działania

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. Głównym działaniem farmakologicznym kwasu zoledronowego jest hamowanie resorpcji kości. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. Chociaż mechanizm antyresorpcyjny nie jest do końca poznany, uważa się, że przyczynia się do tego kilka czynników. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. In vitro kwas zoledronowy hamuje aktywność osteoklastyczną i indukuje apoptozę osteoklastów. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. Kwas zoledronowy blokuje również osteoklastyczną resorpcję zmineralizowanej kości i chrząstki poprzez jej wiązanie z kością. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. Kwas zoledronowy hamuje zwiększoną aktywność osteoklastyczną i uwalnianie wapnia do kości indukowane przez różne czynniki stymulujące uwalniane przez nowotwory.

2. Farmakodynamika

Badania kliniczne u pacjentów z hiperkalcemią nowotworów złośliwych (HCM) wykazały, że pojedyncze infuzje iniekcji kwasu zoledronowego są związane ze zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforu w surowicy oraz zwiększeniem wydalania wapnia i fosforu z moczem.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. Nadaktywność osteoklastyczna powodująca nadmierną resorpcję kości jest podstawowym zaburzeniem patofizjologicznym w hiperkalcemii nowotworów złośliwych (HCM, hiperkalcemia indukowana przez nowotwór) i przerzutowej choroby kości. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. Nadmierne uwalnianie wapnia do krwi podczas resorpcji kości powoduje wielomocz i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, z postępującym odwodnieniem i zmniejszeniem szybkości filtracji kłębuszkowej. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. To z kolei prowadzi do zwiększonej resorpcji wapnia przez nerki, powodując cykl pogarszania ogólnoustrojowej hiperkalcemii. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. Dlatego zmniejszenie nadmiernej resorpcji kości i utrzymanie odpowiedniego podawania płynów są niezbędne w leczeniu hiperkalcemii nowotworów złośliwych.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. Pacjentów z hiperkalcemią złośliwą można ogólnie podzielić na dwie grupy zgodnie z zaangażowanym mechanizmem patofizjologicznym: hiperkalcemia humoralna i hiperkalcemia z powodu inwazji guza na kości. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. W humoralnej hiperkalcemii aktywuje się osteoklasty, a resorpcję kości stymulują takie czynniki, jak białko związane z hormonem przytarczyc, które są opracowywane przez nowotwór i krążą układowo. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. Humoralna hiperkalcemia zwykle występuje w płaskonabłonkowych nowotworach płuc lub głowy i szyi lub w nowotworach układu moczowo-płciowego, takich jak rak nerki lub rak jajnika. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. U tych pacjentów przerzuty do kości mogą być nieobecne lub minimalne.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. Intensywna inwazja kości przez komórki nowotworowe może również powodować hiperkalcemię z powodu lokalnych produktów nowotworowych, które stymulują resorpcję kości przez osteoklasty. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. Nowotwory powszechnie związane z miejscowo hiperkalcemią obejmują raka piersi i szpiczaka mnogiego.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Całkowity poziom wapnia w surowicy u pacjentów z hiperkalcemią złośliwą może nie odzwierciedlać nasilenia hiperkalcemii, ponieważ często występuje hipoalbuminemia. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; Idealnie, zjonizowane poziomy wapnia powinny być stosowane do diagnozowania i śledzenia stanów hiperkalcemicznych; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. jednak nie są one powszechnie lub szybko dostępne w wielu sytuacjach klinicznych. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; Dlatego zamiast pomiaru zjonizowanego wapnia często stosuje się dostosowanie całkowitej wartości wapnia w surowicy pod kątem różnic w poziomach albuminy (skorygowany wapń w surowicy, CSC); several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. kilka nomogramów jest używanych do tego rodzaju obliczeń [patrz DAWKOWANIE I PODANIE (2)].

3. Farmakokinetyka

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z hiperkalcemią nie są dostępne.

Dystrybucja

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. Pojedyncze lub wielokrotne (co 28 dni) 5-minutowe lub 15-minutowe infuzje 2, 4, 8 lub 16 mg iniekcji kwasu zoledronowego podano 64 pacjentom z rakiem i przerzutami do kości. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. Spadek stężenia kwasu zoledronowego w osoczu po infuzji był zgodny z procesem trójfazowym, wykazując szybki spadek od maksymalnych stężeń pod koniec infuzji do mniej niż 1% Cmax 24 godziny po infuzji z okresem półtrwania w populacji wynoszącym t1 / 2α 0,24 godziny it1 / 2β 1,87 godziny na wczesne fazy przygotowania leku. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. Końcowa faza eliminacji kwasu zoledronowego była przedłużona, z bardzo małymi stężeniami w osoczu między Dniem 2 a 28 po infuzji i końcowym okresem półtrwania eliminacji t1 / 2γ wynoszącym 146 godzin. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. Pole pod krzywą stężenie w osoczu w funkcji czasu (AUC0-24h) kwasu zoledronowego było proporcjonalne do dawki od 2 do 16 mg. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. Akumulacja kwasu zoledronowego mierzona w trzech cyklach była niska, ze średnimi wartościami AUC0-24h dla cykli 2 i 3 w porównaniu z 1 odpowiednio 1,13 ± 0,30 i 1,16 ± 0,36.

Badania in vitro i ex vivo wykazały niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do składników komórkowych ludzkiej krwi,

ze średnim stosunkiem stężenia we krwi do osocza wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng / ml do 5000 ng / ml.

W warunkach in vitro wiązanie z białkami osocza jest niskie, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy 2 ng / ml do 77% przy 2000 ng / ml kwasu zoledronowego.

Metabolizm

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Kwas zoledronowy nie hamuje ludzkich enzymów P450 in vitro. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. Kwas zoledronowy nie ulega biotransformacji in vivo. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki dożylnej stwierdzono w kale, a równowaga została odzyskana w moczu lub pobrana z kości, co wskazuje, że lek jest wydalany w postaci nienaruszonej przez nerki. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. Po podaniu dożylnym dawki 20 nCi 14C-kwasu zoledronowego pacjentowi z rakiem i przerzutami do kości, tylko jeden gatunek promieniotwórczy o właściwościach chromatograficznych identycznych z właściwościami leku macierzystego został wydalony z moczem, co sugeruje, że kwas zoledronowy nie jest metabolizowany.

Wydalanie

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. U 64 pacjentów z rakiem i przerzutami do kości średnio (± sd) 39 ± 16% podanej dawki kwasu zoledronowego było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a jedynie ślady leku wykryto w moczu po 2. dniu. procent leku wydalanego z moczem w ciągu 0 do 24 godzin był niezależny od dawki. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. Bilans leku nieodnalezionego w moczu w ciągu 0 do 24 godzin, reprezentujący przypuszczalnie lek związany z kością, jest powoli uwalniany z powrotem do krążenia ogólnoustrojowego, co powoduje obserwowane przedłużone niskie stężenie w osoczu. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego od 0 do 24 godzin wynosił 3,7 ± 2 l / h.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. Klirens kwasu zoledronowego był niezależny od dawki, ale zależał od klirensu kreatyniny u pacjenta. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem i przerzutami do kości zwiększenie czasu wlewu dawki 4 mg kwasu zoledronowego z 5 minut (n = 5) do 15 minut (n = 7) spowodowało 34% zmniejszenie kwasu zoledronowego stężenie na koniec infuzji ([średnia ± SD] 403 ± 118 ng / ml w porównaniu z 264 ± 86 ng / ml) i 10% wzrost całkowitej AUC (378 ± 116 ng xh / ml w porównaniu do 420 ± 218 ng xh / ml). The difference between the AUC means was not statistically significant. Różnica między średnimi AUC nie była statystycznie istotna.

Specjalne populacje

Pediatria

Wstrzyknięcie kwasu zoledronowego nie jest wskazane do stosowania u dzieci [patrz ZASTOSOWANIE PEDIATRYCZNE (8.4)].

Geriatria

Wiek nie wpływał na farmakokinetykę kwasu zoledronowego u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości w wieku od 38 lat do 84 lat.

Wyścig

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały żadnych różnic w farmakokinetyce między pacjentami z Japonii i Ameryki Północnej (rasy białej i Afroamerykanów) z rakiem i przerzutami do kości.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Niewydolność nerek

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 64 pacjentów z rakiem reprezentowały typowe populacje kliniczne z prawidłową lub umiarkowanie zaburzoną czynnością nerek. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (N = 37), pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 15) wykazywali średni wzrost AUC w osoczu o 15%, podczas gdy pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 11) wykazywali średni wzrost AUC w osoczu wynoszące 43%. Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące iniekcji kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml / min). Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. Na podstawie populacyjnego modelowania PK / PD wydaje się, że ryzyko pogorszenia czynności nerek wzrasta wraz z AUC, które jest podwojone przy klirensie kreatyniny 10 ml / min. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft-Gault:

formuła

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. Klirens ogólnoustrojowy iniekcji kwasu zoledronowego u poszczególnych pacjentów można obliczyć na podstawie klirensu populacyjnego iniekcji kwasu zoledronowego, CL (l / h) = 6,5 (CLcr / 90) 0,4. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. Wzory te można wykorzystać do przewidywania wartości AUC iniekcji kwasu zoledronowego u pacjentów, u których CL = dawka / AUC0-∞. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. Średnie AUC0-24 u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiło 0,42 mg • h / l, a obliczone AUC0-∞ dla pacjenta z klirensem kreatyniny 75 ml / min wynosiło 0,66 mg • h / l po podaniu dawki 4 mg zoledronu wtrysk kwasu. However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. Jednak skuteczność i bezpieczeństwo dostosowanego dawkowania w oparciu o te formuły nie zostały ocenione prospektywnie.